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课题组又在国际上首次报道了真核生物电压门控钙离子通道Cav1.1的

发布时间:2018-09-13 15:24 来源:未知 编辑:admin

  本研究获得了清华大学冷冻电镜平台雷建林博士、李小梅和李晓敏的鼎力支撑,数据采集于清华大学于2009年购买的Titan Krios冷冻电镜。国度卵白质科学核心(北京)清华大学冷冻电镜平台和清华大学高机能计较平台别离为本研究的数据收集和数据处置供给了支撑。科技部、基金委、生命科学结合核心-清华大学、生物膜与膜生物工程国度重点尝试室为本研究供给了经费支撑。本研究还获得了清华大学医学院和生命学院肖百龙、熊巍、陶庆华、塞西莉亚·卡捏莎(Cecilia Canessa)等尝试室的协助。

  除了作为膜卵白凡是具有的手艺难度之外,l型电压门控钙通道对于真核钠通道高分辩率三维布局的解析还具有着几道额外的很难跨越的“路障”。

  钠通道是诸多国际制药公司的研究靶点,有着庞大的制药前景。获取钠通道的精细三维布局对于理解其工作机理以及制药至关主要。

  原题目:颜宁研究组在《科学》颁发长文报道首个真核生物电压门控钠离子通道近原子分辩率布局

  最初,真核钠通道包含有比力多的柔性区域,还具有着多种多样的翻译后润色,这都对其布局解析形成很大挑战。

  也因而,对于真核钠通道的布局生物学研究远远滞后于早在2003年即获得首个晶体布局的电压门控钾离子通道。包罗欧美英日在内的全球数十个研究团队都在紧锣密鼓攻坚,力求获得首个真核钠通道的高分辩率布局。

  在最新的《科学》论文中,颜宁研究构成功地降服了以上的层层瓶颈,获得了性质优良的卵白样品,并操纵单颗粒冷冻电镜的方式,重构出了能够清晰分辩绝大大都侧链的真核生物钠离子通道(定名为NavPaS)的三维布局。研究组操纵电镜手艺,同时反其道而行之,放弃了对于大分子量卵白的追求,而操纵序列阐发拔取长度最短的真核钠离子通道,成功操纵重组手艺获得了表达量较高、性质不变均一的美洲甲由(电心理主要模式生物之一)的钠通道卵白。该布局的解析为理解钠通道的离子选择性、电压依赖的激活与失活特征、配体抑止机理供给了主要的分子根本,为注释过去60多年的大量尝试数据供给告终构模板,并为基于布局的分子配体开辟奠基了根本。

  值得一提的是,颜宁自2007年在清华大学医学院成立尝试室伊始即起头了针对电压门控钠离子和钙离子通道的布局生物学攻坚,并于2012年在《天然》报道了来自一种海洋细菌的钠离子通道NavRh处于失活形态的晶体布局。此后,课题组又在国际上初次报道了真核生物电压门控钙离子通道Cav1.1的高分辩率布局,为理解相关怀理过程(包罗但不限于肌肉收缩偶联过程)的分子机理打下了主要根本。历经十年,颜宁尝试室解析了真核电压门控钠离子通道的布局。至此,所有典范的电压门控阳离子通道都有了三维布局模板,而此中由单链折叠而成的真核钙离子和钠离子通道布局都是颜宁尝试室率先获得,奠基了其团队在该范畴的国际领先地位。

  上世纪四五十年代,英国科学家霍奇金和赫胥黎发觉了动作电位;之后发觉电压门控钠离子通道(Nav通道)激发动作电位,而电压门控钾离子通道(Kv通道)则终结动作电位,恢复至静息形态。自此科学界展开了针对钠通道方方面面延续至今的系统研究;能够说,对钠通道的研究形成了过去60多年电心理研究的主要基石。

  起首,获取卵白样品难。真核生物钠离子通道卵白全长包含约2000个氨基酸,很难对其像电压门控钾离子通道那样进行大量的体外重组表达;内源钠通道凡是含量极低,很难像电压门控钙离子通道那样从生物组织间接纯化出足够的用于布局解析的高质量卵白样品。

  其次,钠通道是由一条肽链折叠而成,具有假四次对称特征。与同源四聚体的钾通道比拟,钠通道很难结晶或者操纵冷冻电镜手艺获取布局;它们又不像钙通道那样与辅助亚基构成较大分子量的不变复合体,从而增大了操纵电镜手艺解析布局的难度。

  清华旧事网2月10日电 2月10日,清华大学医学院颜宁研究组在《科学》(Science)在线颁发题为《真核生物电压门控钠离子通道的近原子分辩率三维布局》(Structure of a eukaryotic voltage-gated sodium channel at near atomic resolution)的研究长文,去世界上初次报道了真核生物电压门控钠离子通道(以下简称“钠通道”)的3.8埃分辩率的冷冻电镜布局,为理解其感化机制和相关疾病致病机理奠基了根本。

  钠通道是所有动物中电信号的次要启动键,而电信号则是神经勾当和肌肉收缩等一系列心理过程的节制根本。在人体中,一共有九种已知的电压门控钠离子通道亚型,在分歧的器官和心理过程中阐扬感化。钠通道的非常会导致一系列与神经、肌肉和心血管相关的疾病,出格是癫痫、心律变态和持续性痛苦悲伤或者无法感知痛觉等;迄今曾经在人体的九种钠通道卵白中发觉了一千多个与已知疾病相关的点突变。此外,钠通道也是很多局部麻醉剂以及天然界中大量的神经毒素的间接靶点,很多蛇毒、蝎毒、蜘蛛毒素等,都是感化于钠离子通道而发生不良后果。

  清华大学生命学院五年级博士生申怀宗、医学院副研究员周强、医学院博士后潘贡献、生命学院二年级博士生李张强和生命学院五年级博士生吴建平为该文章配合第一作者。通信作者是清华大学医学院拜耳讲席传授以及霍华德休斯医学研究院国际青年科学家颜宁。

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